Apatinib mesylate甲磺酸阿帕替尼
分子式: C24H23N5O·CH4SO3 相对分子质量:493.58
【商品名】 Aitan
【曾用名】 YN-968 D1
【化学名】 N- [4-（1-Cyanocyclopentyl） phenyl]-2-（pyridin-4-ylmethylamino） pyridine-3- carboxamide methanesulfonate
【CAS登记号】1218779-75-9
【上市时间】2014年10月
【上市国家】 中国
【适应证】 本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。
【作用机制】 本品为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成。
【药代动力学】 本品在36例健康受试者和52例转移性实体瘤患者进行了不同剂量单次和多次给药的药代动力学研究。
1.吸收 健康受试者单次空腹口服250mg，500mg和750mg后，在体内吸收较快，原型药血浆浓度平均达峰时间为1 .7~2 .3小时;消除较慢，平均消除半衰期为7 .9~9 .4小时。在250 mg和500 mg剂量组，原型药物血浆暴露量与剂量成正比例，750 mg剂量组原型药的暴露量未见进一步增加。未见明显性别差异。具体各药代动力学参数见表1。
表1 健康受试者单次空腹口服250 mg、500 mg和750 mg阿帕替尼片的药代动力学参数
转移性实体瘤患者餐后单次空腹口服500 mg、750 mg和850 mg后，吸收略有延迟，原型药物血浆浓度平均达峰时间为3 .9~5 .1小时，平均消除半衰期为8 .5~9 .0小时。在500 mg和750 mg剂量组，原型药物血浆暴露量（AUC和C）与剂量成正比例，但850 mg剂量组原型药暴露量水平增加比例低于剂量增加比例。各药代动力学参数见表2。
表2 转移性实体瘤患者单次空腹口服500 mg、750 mg和850 mg阿帕替尼后的药代动力学参数
在11例转移性实体肿瘤患者考察了750 mg/d多次给药的药代动力学特征。结果表明在连续给药期间（56天） ，受试者体内未发生药物蓄积现象。在转移性实体瘤患者（n=9，男性6名，女性3名）中考察了进食对本品吸收的影响，对受试者餐前1小时与餐后0.5小时单次口服750 mg/d吸收的差异进行比较。结果表明进食与服药顺序对t、C、AUC和t均无显著影响。在转移性实体瘤患者单次口服给药的研究中观察到850 mg剂量组不同性别受试者本品及其代谢产物M1暴露水平（C和AUC）存在统计学差异，其中女性AUC比男性的高1.96倍， C高3.57倍。由于样本量较小（男性5例，女性4例） ，尚难对这种差别作出结论。年龄、体重对本品的药代动力学特征无显著影响，因此临床使用时不需根据上述因素对剂量进行调整。
2.剂量水平与暴露水平相关性 转移性实体瘤患者单次给药的药代动力学研究中，本品的暴露水平随着口服给药剂量增加而增加，但不呈剂量比例关系。不同瘤种在Ⅱ期研究中分别考察了在晚期结直肠癌患者（n=40）和晚期胃癌患者（n=12）的药代动力学特征。晚期结直肠癌患者与同等剂量下健康受试者药代参数相似，而胃癌患者吸收延迟，暴露水平更低。晚期胃癌患者对原发病灶的手术治疗（如胃大部切除术）以及整体的体质状况可能会影响药物的溶解和吸收。
3.分布 健康受试者单次空腹口服250 mg、500 mg和750 mg本品后，平均表观分布容积为929~2165 L。用超滤法测得本品血浆浓度在200 ng/ml时的血浆蛋白结合率大于86%。
4.代谢 体外代谢酶研究表明本品主要由CYP3 A4代谢，其次经CYP2 D6、CYP2 C9和CYP2 E1代谢。在人体本品主要经肝脏代谢，主要代谢途径为E-3-羟基化、Z-3-羟基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后与O-葡萄糖醛酸结合。健康受试者单次口服750 mg后，血浆中除原型药物外，共检测到23个代谢产物，包括17个Ⅰ相代谢产物和6个Ⅱ相代谢产物，其中E-3-羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物为循环中最主要的代谢产物，其浓度高于原型药物，经检测没有明显的酪氨酸激酶抑制活性。其他主要代谢物浓度均低于原型药物。
5.排泄 健康受试者单次口服750 mg本品96小时后，检测到本品及其主要代谢产物经粪和尿累积排泄量约为服药剂量的77%，其中经粪便的排泄量为剂量的69.8%，高于尿中的排泄量（7.02%） ，因此判断本品口服给药后主要随粪便排泄。粪样中主要以原型排泄（59.0%）。尿样中主要以代谢物形式排泄，原型几乎检测不到。
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