Crizotinib克唑替尼
分子式: C H ClFNO 相对分子质量:450.337
【商品名】 Xalkori
【曾用名】 PF-02341066， PF-2341066
【化学名】 （R）-3- [1-（2，6-Dichloro-3-fluorophenyl）ethoxy]-5- [1-（piperidin-4-yl）-1 H-pyrazol-4-yl] pyridin-2-amine
【CAS登记号】877399-52-5;877399-53-6 （monoacetate） ;877399-54-7 （racemic; HCl） ;877400-66-3 （racemate）
【上市时间】2011年8月
【上市国家】 美国，英国
【适应证】 用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
【作用机制】 本品是一种口服的竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制ALK、肝细胞生长因子受体（c-Met、HG-FR）和酪氨酸激酶受体（RON） ，通过抑制ALK和c-Met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活，是第一个靶向ALK的抑制剂。
【药代动力学】250 mg本品，每天2次，游离药物的平均稳态血浆谷水平为274 ng/ml或57 nmol /L，超过了临床前小鼠模型预测的对Met（约13 nmol /L）和ALK抑制作用（约26 nmol /L）的目标效能水平。
1.吸收 单剂量口服本品，中位t为4~6小时，药代动力学曲线自100 mg，每天1次，至300 mg，每天2次呈线性。250 mg，每天2次，15天内达稳态，中位血清蓄积率为4.8。与200~300mg每天2次按比例增量给药相比，250 mg，每天2次的给药方式，达稳态时全身暴露量（C min和AUC）较大。单剂量口服250mg本品，平均绝对生物利用度为43%（32%~66%）。高脂肪餐减少本品的AUC和C约14%。
2.分布 静脉注射50mg本品后，药物广泛分布到各组织，分布容积的几何平均值是1772L，体外血浆蛋白结合率为91%，不依赖于药物浓度。体外研究表明本品是P-糖蛋白（P-gp）的底物。药物的血液-血浆浓度比约为1。本品在25例ALK重排NSCLC患者的大脑脊髓液与血浆比例为0.0026。
3.代谢 体外研究表明本品主要经CYP3 A4/5代谢。人体内主要代谢途径为哌啶环到本品内酰胺环的氧化和O-脱烷基，Ⅱ相O-脱烷基代谢产物的结合。体外人肝微粒体研究表明本品是CYP3 A时间依赖性抑制药。
4.排泄 患者给予单次剂量本品，血浆。平均t约42小时 给健康受试者250mg带放射标记的本品，投入量的63%和22%分别在粪便和尿中复原，53%和2.3%在粪便和尿中未改变。口服250mg，每天2次，本品平均表观清除率达稳态时（60 L/h）低于单次250 mg口服剂量（100 L/h） ，可能由于多次给药后本品自动抑制CYP3 A。
【临床研究】 两项多中心、开放、单臂研究Study A（n=136，Ⅱ期） ， Study B（n=119，Ⅰ期）考察了本品单一药物治疗局部晚期或转移的ALK阳性NSCLC患者的有效性和安全性。除Study B中的15例患者外，受试者先前都接受过系统治疗。两研究中受试者男女各半，平均年龄约50岁，多为轻度/无吸烟史的组织学上的腺癌患者。主要疗效终点为客观应答率（ORR） ，也评价了其反应性及反应时期（DR）。
结果显示: Study A/Study B中位治疗持续时间为22周/32周。基于研究者的评估，67例/69例部分反应（PR） ，1例/2例完全反应（CR） ，ORR为50%（95% CI:42%~59%） /61%（95% CI:52%~70%）。在治疗的前8周内完成79%/55%客观肿瘤反应。中位反应持续时间为41.9/48.1周。Study B包括82例晚期ALK阳性NSCLC患者入组的扩大人群研究，结果表明用本品治疗ALK重排肺癌，大多数患者出现肿瘤缩小或病情稳定（SD） ，出现1~2级（轻度）胃肠道不良反应。
【药理与毒理】 ① 未曾用本品进行致癌性研究。②在中国仓鼠卵巢细胞培养体外微核试验，在体外人染色体畸变试验，和体内大鼠骨髓微核试验本品有遗传毒性。在体外细菌回复突变（A mes）试验本品无致突变性。③ 未用本品在动物中进行专门研究评价对生育力影响;但是，根据在大鼠中重复给药毒性研究本品被认为在人中有损伤生殖功能和生育力的潜能。观察发现大鼠中给予大于或等于50 mg/ （kg·d）共28天（大 ）于推荐人用剂量AUC3倍雄性生殖道包括睾丸粗线精母细胞退行性变性。大鼠给予500 mg/ （kg·d） （平方米基础上为推荐人用每天剂量接近10倍） ，共3天，雌性生殖道观察到包括卵巢滤泡单个细胞坏死。
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