Enzalutamide恩杂鲁胺
分子式: C H F N OS
相对分子质量:464.436
【商品名】 Xt and i
【曾用名】 ASP-9785， MDV-3100， NC-54
【化学名】4- [3- [4-Cyano-3-（trif-luoromethyl）phenyl]-5，5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl]-2- fluoro-N-methylbenzamide
【CAS登记号】915087-33-1
【上市时间】2012年8月
【上市国家】 美国
【适应证】 治疗已扩散或复发的晚期男性转移性去势抵抗性前列腺癌（m CRPC） ，即使其已接受过为减少睾酮的药物或手术治疗。
【作用机制】 本品是一种雄激素受体拮抗剂，在雄激素受体信号通路的不同步骤中发挥重要作用。本品可以完全抑制雄激素与雄激素受体之间的结合，同时抑制受体向细胞核转移与DNA相互作用。主要代谢产物N-去甲基化本品，与本品具有相似的体外活性。本品体外抑制增殖诱导前列腺癌细胞死亡，减少小鼠前列腺肿瘤体积。
【药代动力学】 转移性去势耐受性前列腺癌患者口服本品（160 mg/d） ，达最大血药浓度（C）的平均时间为1（0.5~3）小时。本品及其N-去甲基活性代谢物的C分别为16.6mg/L（23%CV， CV为变异系数百分比）和12.7 mg/L（30%CV） ;最低质量浓度分别为11.4 mg/L（26%CV）和13.0 mg/ L（30%CV）。本品按连续给药第28天血药浓度达稳态。本品血浆浓度波动较小（平均峰/谷比值为1.25）。本品单剂量给药的平均表观分布容积（V/F）为110 L（29%CV） ，其血浆蛋白结合率为97%~98%，主要与白蛋白结合。N-去甲基活性代谢物与血浆蛋白的结合率为95%。患者单剂量口服14 C标记本品（160 mg） ，77天后监测血浆样本，其中原型药物、N-去甲基活性代谢物和非活性羧酸代谢物占血浆中放射性14 C的88%，分别占总14 C- AUC的30%、49%和10%。在体外，人CYP2 C8和CYP3 A4参与本品代谢。
本品主要由肝脏代谢消除。单次口服14 C标记本品160 mg，给药后77天尿液和粪便中回收可达85%:尿液中回收71%（只包括本品和N-去甲基活性代谢物的痕量） ，粪便中回收14%（0.4%为未转化的本品，1%为N-去甲基活性代谢物）。患者单剂量口服本品的平均表观清除率（CL/F）为0.56 L/h（范围:0.33~1.02 L/h） ，平均末端半衰期（t）为5.8天（范围2.8~10.2天）。健康志愿者单次口服160 mg本品，其N-去甲基活性代谢物的平均终末t为7.8~8.6天。尚未确定肾功能不全对本品药代动力学的潜在影响，肝损伤人群口服本品的药代动力学参数与肝功能正常者未见显著差异，体重和年龄对本品药代动力学无影响。
【临床研究】 AFFIRM研究（NCT00974311）比较了1199例m CRPC患者使用恩杂鲁胺和安慰剂的研究结果。该研究的入选标准包括手术或药物去势（睾酮<500ng/L） ，根据PCWG2标准伴有PSA的升高或者影像学进展。患者还必须曾经接受过多西他赛化疗，患者按2∶1的方式被随机分到160 mg/ d本品组和安慰剂组，研究的主要终点是总体生存率（OS） ，次要终点包括基于PSA、影像学、骨骼相关时间和生活质量等评估，研究2012年达到主要终点，总体生存率本品组为18.4个月（95%CI:17.3~不详） ，安慰剂组为13.6个月（95%CI:11.3~15.8）。此外，研究中本品组的次要终点也显示出巨大的优势，包括PSA下降（54% vs2%） ，软组织反应率（29% vs4%， P<0.001） ，生活质量反应率（43% vs18%， P<0.001） ， PSA进展时间（8.3个月vs3.0月， P<0.001） ，首次骨骼相关事件时间（16.7个月vs13.3个月， P<0 .001）以及影像学无进展生存期（8.3个月vs2.9个月， P<0.001）。因此，该研究表明，对于多西他赛化疗后的m CRPC患者，本品能明显延长患者的生存期。尽管本品组患者治疗时间长于安慰剂组，但两组的不良反应率相似。本品治疗组最常见的不良反应是疲劳（4.6%） ，其他不良反应有腹泻、感染、高血压及精神症状。值得注意的是，尽管AFFRIM研究设立了严格的标准来排除使用任何可能引起癫痫发作的药物（例如氟哌利多、利多卡因、安非他酮、胰岛素、锂等）或者有癫痫危险因素的患者（例如癫痫前期、晕厥发作、头部外伤） ，但仍有5例（0.9%）患者出现明确癫痫症状，1例患者在癫痫发作前曾无意接受使用利多卡因，2例患者有脑转移瘤，另外还有1例患者为酒精中毒致癫痫发作。因为AFFRIM研究排除了相当多的一些常用的治疗心血管病、神经和精神类药物，而m CRPC患者多为老年人，并可能合并有显著相关并发症，这可能会限制本品的应用。
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