Lenvatinib mesylate甲磺酸乐伐替尼
分子式: CHCl NO·CHOS 相对分子质量:522.959
【商品名】 Lenvima
【曾用名】 E-7080， ER-203492-00
【化学名】4-[3-Chloro-4-[ （cyclopro-pylcarbamoyl） amino]phenoxy]-7-me-thoxyquinoline-6-carboxamide meth-anesulfonate
【CAS登记号】857890-39-2，417716-92-8（free base）
【上市时间】2015年2月
【上市国家】 美国，英国，日本
【适应证】 适用于局部复发或转移、进行性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC）。
【作用机制】 本品是受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，能抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR-1（FLT1）、VEGFR-2（KDR）和VEGFR-3（FLT4）的激酶活性。
【药代动力学】
1.吸收 本品口服给药后，血药浓度达峰时间（t）通常在给药后1~4小时。伴随食物给药不影响其吸收程度，但会减慢吸收速率，中位t从2小时延迟至4小时。对于实体瘤患者，本品单剂量和多剂量每天给药1次，剂量范围从3.2~32mg，本品最大血药浓度（C）和体内药-时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加，中位积蓄指数0.96（20 mg）~1.54（6.4 mg）。
2.分布 本品与人血浆蛋白的体外结合范围为98%~99%（0.3~30μg/ml）。在体外，本品血-血浆浓度比值范围为0.589~0.608（0.1~10μg/ml）。根据体外数据，乐伐替尼为P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但非有机阴离子转运蛋白1（OAT1）、OAT3，有机阴离子转运多肽1 B1（OATP1 B1）、OATP1 B3，有机阳离子转运蛋白1（OCT1）、OCT2，或胆盐输出泵（BSEP）的底物。
3.消除 血浓达峰后血浆浓度呈双指数下降。本品末端消除半衰期约为28小时。
4.代谢 CYP3 A是C的主要代谢酶之一。在人中被鉴定的C主要代谢途径为酶学（CYP3 A和醛氧化酶）和非酶学过程。
5.排泄 单次给予放射性标记本品至6例有实体瘤患者后10天，在粪和尿中消除放射性分别约64%和25%。
【临床研究】 晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌临床研究 在392例有局部复发或转移的、放射性-碘难治性DTC 的患者中进行一项多中心、随机化（2∶1）、双盲、安慰剂对照试验，患者中51%是男性，中位年龄为63岁。患者被随机化分为两组，分别接受本品（24 mg/d）和安慰剂治疗直至疾病恶化和出现无法耐受的毒副反应。主要疗效结果按RECISTv1.1标准进行评价，主要的研究终点是无进展生存期，其次为客观反应率和总体生存。研究结果显示，本品组中位无进展生存期为18.3个月，相比之下，安慰剂组仅为3.6个月，无进展生存期显著提高。高达65%的本品组受试者肿瘤缩小，相比之下，接受安慰剂治疗的受试者仅有2%。大多数随机接受安慰剂治疗的受试者在疾病出现恶化后以本品进行治疗。
【药理与毒理】
1.癌发生、突变发生 未曾用本品进行致癌性研究。在体外细菌回复突变（A mes）试验中本品没有致突变性。
2.生育力受损 体外小鼠淋巴瘤胸苷激酶试验或体内大鼠微核试验本品没有致染色体断裂性。在动物中没有用本品进行特异性研究评价对生育力影响;但是，从大鼠、猴和犬中一般毒理学研究结果提示有对本品损害生育力潜能。雄性犬在本品暴露按AUC在人推荐剂量临床暴露0.02~0.09倍时，表现出生精上皮睾丸细胞增生低下和附睾中生精上皮脱落。在猴和大鼠在暴露按AUC在24mg临床剂量临床暴露分别0.2~0.8倍和10~44倍时观察到卵巢卵泡闭锁。此外，报道在猴中本品暴露较低于在人中24mg临床剂量时月经发生率减低。【药物相互作用】 当本品与CYP3 A、P糖蛋白（P-gp）和乳癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂和CYP3 A和P-gp诱导剂共同给药时，建议无剂量调整。
【不良反应】 本品常见不良反应为高血压、疲劳、腹泻、关节痛/肌肉痛、食欲降低、体重下降、恶心、口腔炎、头痛、呕吐、蛋白尿、掌跖红肿综合征、腹痛和发声困难。【禁忌证】 无。
【研制单位】 卫材株式会社（Eisai Inc .）
【制剂规格】 胶囊:4mg，10mg。
【用法与用量】 本品的推荐剂量是每天24mg（两粒10mg胶囊和一粒4mg胶囊） ，口服，每天1次，有或无食物。在有严重肾或肝受损患者，剂量是14 mg，每天1次。
【贮藏条件】 贮存在25℃（77℉） ;外出允许至15~30℃（59~86℉）。
参考文献
王凌霄，肖典，周辛波.口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂——乐伐替尼[ J].临床药物治疗杂志，2015，13（5） :11-14.
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