Obinutuzumab奥比妥珠单抗
【商品名】 Gazyva
【曾用名】 GA-101， R-7159， Ra-7159， Ro-5072759， B-HH6-B-Kvla E
【化学名】 Im munoglobulin G1， anti- [Ho-mo sapiens CD20（membrane- spanning4-domains subfamily Amember1， MS4 A1， B lymphocyte surface antigen B1， Leu-16， Bp35） ] ， humanized mono-clonal antibody， GA101;gam ma1 heavy chain（1-448） [ humanized VH（Homo sapiens FR/Mus musculus CDR，Ho-mo sapiens IGHJ401） [8.8.12] （1-119）- Homo sapiens IGHG1*01 （120-448） ] ， （222-219 '）- disulfide with kappa light chain（1 '-219 '）[ humanized V- KAPPA （Homo sapiens FR/Mus musculus CDR， Homo sapiens IGKJ4*01） [11.3.9] （1 '-112 '）- Homo sapiens IGKC*01（113 '-219 '） ] ; （228-228″:231-231″）- bisdisulfide dimer; Im munoglobulin G1， anti-[ human B- lymphocyteantigen CD20（membrane- spanning4-domains subfamily Amember1，B- lymphocytesurface antigen B1，Leu-16 or Bp35） ] ， humanized mouse monoclonal GA101 des- CH3107- K- gam ma1 heavy chain （222-219 '）- disulfide withhumanized mouse monoclonal GA101 （:kappa light chain dimer228-228″231-231″）–bisdisulfide; Im munoglobulin，[（） ] （ G1 anti- human CD20 antigenhu-man- mouse monoclonal GA101 heavy chain） ， disulfide with human- mouse monoclonal GA101kappa- chain， dimer
【CAS登记号】949142-50-1
【上市时间】2013年11月
【上市国家】 美国
【适应证】 慢性淋巴细胞白血病。
【作用机制】 本品是一种经过Fc段修饰的人源糖基化Ⅱ型抗CD20单克隆抗体。CD20是表达于人正常B细胞表面的一种跨膜蛋白，在B淋巴细胞的增殖、活化、分化及信号传导中起重要作用，是B细胞的特异性标志，是治疗B细胞淋巴瘤的理想作用靶点。从1997年第一个抗CD20治疗性单克隆抗体利妥昔单抗（商品名:美罗华）批准上市以来， B细胞淋巴瘤的治疗便产生了革命性的改变。利妥昔单抗属于Ⅰ型抗CD20单克隆抗体，是一种人鼠嵌合型Ig G1免疫球蛋白，通过动员CD20至脂筏（lipid rafts）进行重新分配，诱导补体依赖细胞毒作用（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC） ，具有杀伤淋巴瘤细胞的临床活性，其中CDC是利妥昔单抗杀伤淋巴瘤细胞的主要机制。但由于低水平的补体活性或激活补体的细胞毒性降低，一些淋巴细胞对CDC具有抵抗作用。与利妥昔单抗等Ⅰ型抗体不同，奥比妥珠单抗是一个全人源化Ⅱ型单抗。尽管本品的作用表位与利妥昔单抗相似，但它与利妥昔单抗结合的位点不同，抗原表位更大。本品由亲代B-Ly1小鼠抗体人源化再进行Fc段糖基化而得，这一结构增加了它与NK细胞等免疫细胞上FcγRⅢ的亲和力，从而增强了ADCC作用及直接细胞毒作用，削弱了CDC作用，使得药物活性及疗效得以提高。
【临床研究】 在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，给21名经利妥昔单抗治疗后复发的CD20血清阳性恶性肿瘤患者使用本品。于试验第1天、8天、22天，以及随后每3周1次输注本品，共9次，根据剂量递增方案，给药剂量范围为50~2000 mg。由最初12名可评价患者[滤泡性淋巴瘤（FL）9例，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）1例， CLL1例，原发性巨球蛋白血症（WM）1例]中收集的数据表明:患者对本品的耐受性良好，未见剂量限制性毒性。最常见不良反应为1或2级输液反应，如发热、寒战、低血压或高血压、恶心、呕吐，多数出现在第1次输液。药代动力学研究显示:本品可迅速并持久地清除体内B细胞，且患者体内免疫球蛋白水平未发生明显改变。第1次输液后对血浆细胞因子和补体的测定结果显示:患者体内IL-6和IL-8水平增加，且IL-10和肿瘤坏死因子（TNF）水平也稍有增加，但未检测到补体组分，这也与体外研究结果一致。21名患者[ FL13例，套细胞淋巴瘤（MCL）4例， DL-BCL1 例， CLL1例，WM1例，淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）1例]中仅出现1例肿瘤溶解综合征，进一步证实本品耐受性良好。本品在上述剂量范围内均能产生应答，总体相对应答率为43%（5名完全应答，4名部分应答） ，且其中6名产生应答时间持续7.5~17个月。在随后进行的Ⅱ期临床研究中，将NHL患者随机分为低剂量组（n =18）和高剂量组（n=22） ，按上述Ⅰ/Ⅱ期临床研究中的给药方案，给低剂量组患者每次输注本品400 mg，共9 次，给高剂量组患者第1天、8天输注本品1600 mg，随后7次均调整为800 mg。药代动力学研究显示:高剂量组患者血浆药物浓度更高;与未产生应答的患者相比，产生应答的患者其血浆药物浓度更高，而药物消除更慢，因此高剂量组总体应答率高于低剂量组（55% vs17%）。然而，高剂量组出现3例中性粒细胞减少，而低剂量组中则无。目前，尚有多项临床研究正在进行中，包括一项由经利妥昔单抗治疗后失败的复发/难治性NHL患者参加的、旨在比较苯达莫司汀单用及与本品联用的疗效的Ⅲ期临床研究，德国CLL研究组启动的一项旨在比较苯丁酸氮芥单用及与本品联用的疗效的多中心、随机临床试验，以及将其单独使用或与化疗联用以比较其与利妥昔单抗的疗效的临床研究。
本小章还未完~.~，请点击下一页继续阅读后面精彩内容！