Cabozantinib S-malate（S）-苹果酸卡博替尼
分子式: C H FNO·CHO
相对分子质量:635.5931
【商品名】 Cometriq
【曾用名】 BMS-907351， XL-184
【化学名】 N-[4-（6，7-Dimethoxyquinolin-4-yloxy）phenyl]-N '-（4-fluorophenyl） cyclopropane-1，1-dicarboxamide， （2 S）-hydroxybutanedioate
【CAS登记号】849217-68-1（free base）
【上市时间】2013年
【上市国家】 美国
【适应证】 用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）的治疗。
【作用机制】 分子遗传学分析表明，约55%的MTC存在RET基因的突变和过表达，包括遗传和散发病例。RET基因突变，尤其是M918 T位点突变，有很强的负预后的影响。最近的MTC全身治疗试验表明，抑制RET以及与血管内皮生长因子受体（VEGFR）突变是最重要的靶标。
RET编码横跨细胞膜的酪氨酸激酶，包括胞外、跨膜区和胞质区。在正常条件下，野生型RET被神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）家族激活。GDNF与糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定辅助受体结合，这种连接两个RET蛋白导致每个RET的分子的自动磷酸化和受体活化。激活的RET导致多个下游区通路的活化，包括有丝分裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B途径，其作用是促进细胞生长、增殖、存活和分化。RET突变引起结构蛋白的活化可导致细胞生长失控和肿瘤的发生。而VEGFR激活，可以导致血管生成在肿瘤的进展，与许多癌症有牵连。在超过90%的肿瘤研究中，免疫组化染色石蜡包埋 MTC样品表现出过度表达VEGF- A、VEGFR-1和VEGFR-2，这表明VEGFR激活在肿瘤转移中有一定的作用。临床前数据表明，本品是一种强效RET，也是VEGFR-2和间质上皮细胞转换因子（MET）的抑制剂， IC0分别为0.035±0.01 nmol /L和1.3±1.2 nmol /L。本品也对其他促使肿瘤生成和恶变的酪氨酸激酶有抑制作用，包括肥大/干细胞生长因子受体（KIT） ，AXL， fms样酪氨酸激酶3（FLT3） ， TIE2内膜内层细胞激酶2（IE2） ，其IC0分别为4.6±0.5 nmol /L、7 nmol / L、11.3±1.8 nmol /L、14.3±11 nmol /L。本品的治疗作用与其在体内外的肿瘤模型中抑制MET和VEGFR-2磷酸化并导致在体外细胞侵袭的显著减少有关。在小鼠模型中，本品极大地改变了肿瘤的病理，破坏肿瘤血管，从而降低肿瘤和内皮细胞的增殖，增加细胞凋亡，并在乳腺癌、肺癌、胶质瘤模型中呈现出剂量依赖性抑制肿瘤生长的作用。更重要的是，在转移的肿瘤实验模型中，本品的治疗没有增加肺肿瘤负担。简言之，在MET和VEGFR信号失调的癌症中，本品是一种很有前途的抑制肿瘤血管生成和转移的药物。
【药代动力学】 本品符合线性药代动力学模型，单次用药的峰浓度（C）和AUC与剂量成正比，多次给药终末半衰期为91.3±33.3小时。口服后迅速吸收，达峰时间约为5小时，表观达稳时间为15天，血浆蛋白结合率≥99.7%，稳态清除率（基于175 mg胶囊剂量多次用药数据）为4.2±1.5 L/h。175 mg剂量组患者的稳态AUC为41.6±15.5（mg·h） /L（n=23） ，是服药第1天AUC[7.68±2.85（mg·h） /L， n=23]的4~5倍。提示本品重复用药有蓄积作用。这些药代动力学参数在MTC患者和非MTC患者之间差异未见有统计学意义。健康受试者口服14 C标记的本品，其中54%从粪便排泄，27%从尿液排泄。与健康受试者空腹口服相比，高脂肪饮食可使本品的C和AUC分别增加41%和57%。
【临床研究】 Ⅰ期临床研究为本品在实体瘤患者的单药剂量递增研究（临床试验号NCT00215605） ，目的是研究本品的耐受性、剂量和安全性。该研究采用了3+3个剂量递增设计、两种不同的本品给药方案，包括间歇给药（连用5天，休息9天）和连续用药。入选的患者均有晚期的实体瘤，共纳入85例患者，包括37例MTC，其中35例有可测量病灶，20例患者以前接受过其他药物治疗，16例用过TIKs，最大耐受剂量（MTD）为每天175 mg，推荐日剂量140 mg。在治疗的第28天和以后每8周进行肿瘤反应情况评估。结果在具有可测量的病灶的35例MTC患者中，依照实体瘤应答评价标准（RECIST） ，25例（68%）有确认的部分应答，10例（29%）获得确认的目标应答，其中5例在第1次放射学评估中获得部分应答。应答者基本在175 mg剂量组。更重要的是，10例应答者中3例（30%）为TKIs治疗包括RET抑制剂（索拉非尼及凡德他尼）的治疗失败的患者。应答时间的中位数为49.5天，平均响应时间尚未得到（3.9~35个月）。
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